نظرة عامة على رقاقة ميكروفلويديك حاجز الدم في الدماغ

حاجز الدم في الدماغ )BBB ) هو حاجز انتقائي يحمي الدماغ والجهاز العصبي المركزي ( الجهاز العصبي المركزي ) ويحافظ على بيئة داخلية مستقرة . وهو يتألف من الخلايا البطانية ، pericytes ، والخلايا الدبقية ، المصفوفة خارج الخلية ، وضمان سلامة الحاجز . ضعف حاجز الدم في الدماغ ( BBB ) يرتبط مع مرض الزهايمر ومرض باركنسون . حاجز الدم في الدماغ ( BBB ) نموذج يمكن دراسة هذه الأمراض على نحو أفضل من خلال تطوير العلاجات المستهدفة ، وتحديد المواد الغريبة المحتملة العصبية ، التي تمثل خطوة هامة إلى الأمام في مجال علم الأعصاب وعلم الصيدلة .^[1-2]منتدى

حاجز الدم في الدماغعلى سبيل المثال ، transwell مختبر التجارب والنماذج الحيوانية ، وهناك العديد من القيود ، مثل الإفراط في التبسيط ، وضعف الارتباط الفسيولوجي

نموذج حاجز الدم في الدماغ ميكروفلويديك )BBB ) حل هذه المشاكل من خلال محاكاة وظيفة حاجز الدم في الدماغ في الجسم الحي . هذه النماذج يمكن التحكم بدقة في البيئة ، ودعم coculture الخلايا ، وتطبيق إجهاد القص ، وتكرار الظروف البيئية في الدماغ البشري . microfluidic حاجز الدم في الدماغ ( BBB ) جهاز يمكن استخدامها في التصوير عالية الدقة ، ورصد ردود الفعل خارج الخلية ، مما يجعلها أداة مثالية لدراسة أمراض الجهاز العصبي المركزي ، وفحص العلاج و اختبار السمية العصبية . أنها توفر إمكانات كبيرة لتعزيز حاجز الدم في الدماغ البحث .^[2]منتدى

حاجز الدم في الدماغ المثالي في المختبر )BBB ) ينبغي أن تكون نماذج مكررة في الجسم الحي مع السمات الرئيسية BB ، بما في ذلك :

لالخلايا البطانية )( ECS ) تشكيل هياكل الأوعية الدموية 3D

لالتفاعل بين الخلايا

لإجهاد القص الناجم عن تدفق السوائل في الخلايا البطانية

لطبقة رقيقة مسامية الغشاء القاعدي )BM )

حاجز الدم في الدماغ ، BBBامتلكواحدة من التحديات هو دقة نسخ الغشاء القاعدي الطبيعي الذي يلعب دورا رئيسيا في تمايز الخلايا ، والتوازن في الجسم الحي ، وصيانة الأنسجة ، والدعم الهيكلي . ومن الناحية المثالية ، ينبغي أن تكون مصنوعة من الأغشية الاصطناعية الركيزة حيويا مع سمك حوالي 100 نانومتر

تصميم معدات ميكروفلويديك

تصميم ساندويتش

هذا microfluidic حاجز الدم في الدماغ يتميز تصميم الطبقات العليا والسفلى من polydimethylsiloxane )PDMS ) قناة مفصولة غشاء مسامي في الوسط . فيلم البولي مع حجم المسام تتراوح بين 0.2 إلى 3 ميكرون يستخدم عادة ، على غرار نظام ترانسويل . الخلايا البطانية عادة ما تكون مزروعة في القناة العليا ، في حين أن pericytes النجمية , أو غيرها من خلايا الدماغ المثقف في الطبقة السفلى من القناة .

الأغشية الشفافة الأخرى ، مثل بولي تترافلوروإيثيلين ، يمكن تحقيق دقة عالية التصوير وكذلك في الوقت الحقيقي رصد النقل الجزيئي ونمو الخلايا . وعلاوة على ذلك ، عكس خلية التلقيح التكوين ، أي زراعة الخلايا البطانية في الأوعية الدموية مثل هياكل ثلاثية الأبعاد من الطبقة السفلى من القنوات )ECs）， وفي الوقت نفسه ، فإن التفاعل بين الخلايا النجمية و pericytes يمكن ملاحظتها من خلال زرع الخلايا النجمية في الطبقة العليا من القناة .

الرسم البياني1 حاجز الدم في الدماغ ساندويتش تصميم على رقاقة . （أ ) رقاقة متحللة الرسم البياني ، بما في ذلك الجزء العلوي والجزء السفلي ،

كل منها يحتوي على ثماني قنوات تتكون من المسامية PDMS غشاء الفاصل . ( ب ) رسم تخطيطي لتصميم المعدات ذات الطابقين ،

ميزات اثنين متطابقة PDMS عضو واحد مقلوب و المستعبدين إلى آخر . ( ج ) عرض ثمانية شروط مختلفة لتوليد معدات من طابقين^[2]

1-2 التصميم الموازي

اثنين من القنوات الأفقية PDMS المستندة إلى العمود الصغير " فيلم " ( 3 ميكرون الفجوة ) بدلا من التقليدية البولي فيلم .^[3]هذا التصميم يمكن أن تكون cocultured مع الخلايا النجمية أو الخلايا السرطانية في الدماغ ، وتبسيط عملية التجميع دون الحاجة إلى مزيد من التعديل الكيميائي . تخطيط مستو يحسن التفاعل بين الخلايا و تأثير التصوير . . .

فائدة نموذج يتميز في ذلك فائدة نموذج يتم توفيرها مع الأنسجة المقصورة ، كلا الجانبين من نماذج المنفعة هي اثنين من الأوعية الدموية مع قنوات السائل مدخل الموانئ ، نماذج المنفعة هي التي شنت على شريحة المجهر ، أنابيب بلاستيكية تستخدم لدخول القنوات المقدمة .

الرسم البياني2 رقاقة على صورة حاجز الدم في الدماغ .أ - رسم تخطيطي يبين قسم الأنسجة في مركز المعدات ،

تحيط بها اثنين من قنوات الأوعية الدموية منفصلة مع السوائل التي تدخل الفتحات .مخطط خلية ثقافة في هذا التصميم .

المعدات التي يتم تجميعها على شريحة مجهرية مزودة أنابيب بلاستيكية ( الأزرق الداكن ) التي يمكن أن تدخل كل قناة الأوعية الدموية والأنسجة المقصورة .^[3]منتدى

تصميم ثلاثي الأبعاد هيكل أنبوبي

تقليديإن PDMS μ BBB نموذج يستخدم قناة مستطيلة ، مما يؤدي إلى تدفق غير منتظم ، غير موحدة إجهاد القص ، مما يؤثر على سلوك الخلايا البطانية . من أجل تحسين هذه المشكلة ، بعض النماذج التي تستخدم أسطواني ميكروتشانيلس موحدة إجهاد القص ، مثل 3D الكولاجين القائم على أنابيب الاوعية الدموية الدقيقة ( 75-150 ميكرون في القطر ) التي تسيطر عليها بدقة من خلال تدفق السائل ، ودمجها في μ BB المعدات .

الرسم البياني3 رسم المخ نظام الاوعية الدموية الدقيقة^[4]

حاجز الدم في الدماغ رقاقة جهاز تجريبي

رقاقة متكاملة حاجز الدم في الدماغ جهاز تجريبي :

1. OB1 تحكم تدفق

2. مشعب

3. مكس صمام إعادة التدوير

4. مكس توزيع صمام

5. مكس ترافيرس

6. ثلاثي / صمامات اتجاهين

7. ميكروفلويديك استشعار التدفق

8. المفاصل ، الأنابيب ، ورور المفاصل

9. خزان السائل

10. ميكروفلويديك رقاقة نموذج حاجز الدم في الدماغ

11. ميكروفلويديك البرمجيات

2-1 نقاط القوة في معدات Elveflow

1 . OB1 تحكم الضغط

لدقة التحكم في تدفق السوائلسإن OB1 تعتمد كهرضغطية منظم ، والتي يمكن تحقيق سريع ومستقر تنظيم الضغط . هذا النوع من الدقة يضمن بيئة ميكروفلويديك يمكن أن تحاكي الظروف الفسيولوجية عن كثب ، وهو أمر ضروري من أجل دقة تكرار الخصائص الديناميكية حاجز الدم في الدماغ .

لدينامية قدرة الترويةالحفاظ على إجهاد القص السليم أمر بالغ الأهمية من أجل وظيفة الخلايا البطانية في حاجز الدم في الدماغ على رقاقة .ob1 يسمح التحكم في تدفق السوائل ، ودينامية نضح ، محاكاة تدفق الدم في الجسم الحي ، وبالتالي تعزيز العلاقة الفسيولوجية من النموذج .

2. مكس توزيع صمام

لالتلقائي حقن متسلسلصمام يسمح الكواشف والأدوية أو وسائل الإعلام ليتم تسليمها إلى حاجز الدم في الدماغ رقاقة . هذا النوع من التشغيل الآلي مهم جدا في ديناميكية نضح التجربة التي تحاكي عن كثب في الجسم الحي .

3. مكس صمام إعادة التدوير

لمحاكاة حالة تدفق الفسيولوجيةسمكس إعادة تدوير جهاز يسمح دقيقة للبرمجة إعادة تدوير السوائل ، والتي هي ضرورية لتكرار إجهاد القص و ديناميكا السوائل من الخلايا البطانية في حاجز الدم في الدماغ .

لالتحكم في الدورة الدموية يضمن واقعية نمط تدفق الدمهذا أمر حيوي للحفاظ على الشكل والوظيفة من الخلايا البطانية .

لفحص المخدرات والسميةالمخدرات أو جسيمات متناهية الصغر التي أدخلت بطريقة يمكن السيطرة عليها وإعادة تدويرها لدراسة تفاعلها مع حاجز الدم في الدماغ على مر الزمن .

لدينامية نظام cocultureفإنه يضمن استمرار نضح ، وهو أمر حيوي من أجل بقاء الخلية والحفاظ على اتصال وثيق .

لالحد من مخاطر التلوث: حلقة مغلقة إعادة التدويركبيرالحد من مخاطر التلوث هو التحدي المشترك في فتح نظام الري .

مجالات التطبيق

أمراض الجهاز العصبي النمذجة

لأورام الدماغحاجز الدم في الدماغ )BBB ) نموذج يستخدم لدراسة التفاعل بين خلايا دبقي الأولية ( العوامل الرئيسية في غزو الورم الدماغي ) في البيئة . وبالإضافة إلى ذلك ، فإن استخدام نظام حاجز الدم في الدماغ في المختبر يمكن أن نفهم بوضوح آلية ورم خبيث في الدماغ . من خلال دمج المريض المستمدة من ورم أرومي دبقي المجالات في نظام ميكروفلويديك ، هذه النماذج توفر منصة فعالة لفحص المخدرات مع قدرة قوية على قتل الورم .

لالاضطرابات العصبيةردود الفعل الالتهابية في الأمراض العصبية الناجمة عن تراكم وهجرة الخلايا المناعية ( بما في ذلك العدلات والخلايا الدبقية والخلايا النجمية ) . في نماذج من أمراض الجهاز العصبي ، مثل مرض الزهايمر ، التهاب العصب هو بدافع تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية . تنشيط الخلايا المناعية التي تطلق السيتوكينات الالتهابية ، بما في ذلك عامل نخر الورم )و انترلوكين ( IL ) - 1 . في هذه العملية ، السيتوكينات والخلايا المناعية يمكن أن تدمر حاجز الدم في الدماغ ( BBB ) ، مما يؤدي في كثير من الأحيان إلى الدم تتسرب إلى الدماغ ، مما تسبب في تلف أنسجة المخ لا رجعة فيه .

3-2 بحوث علم الأعصاب

السيطرة على المكروية المحيطة الخلايا العصبية داخل منصة ميكروفلويديك ، بما في ذلك بين الخلايا و الخلايا و المصفوفة خارج الخلية )إدارة المحتوى في المؤسسة ( إدارة المحتوى في المؤسسة ) يمكن أن تخلق المكروية في الجسم الحي مثل تمايز الخلايا الجذعية العصبية في مكونات الجهاز العصبي .

من خلال الجمع بين تقنيات ميكروفلويديك مع علم الأعصاب ، بعض التحديات التقنية في هذا المجال يمكن حلها ، مثل زراعة الجهاز العصبي المركزي )الجهاز العصبي المركزي ( الجهاز العصبي المركزي ) الخلايا العصبية ، عزل المحاور ، الزخرفة مثقف الخلايا العصبية ، وتوجيه نمو الخلايا العصبية لمحاكاة إصابة المحاور ، ودراسة عملية التوليف البروتين المحلية ، وتجديد محور عصبي عصبي النقل .

3-3 تطوير العقاقير في المختبر

رقاقة نظام حاجز الدم في الدماغ ( BBB ) يوفر منصة لتقييم نفاذية المخدرات من خلال حاجز الدم في الدماغ ( BBB ) في دينامية الظروف الفسيولوجية ذات الصلة . أنها يمكن أن تستخدم لتقييم المخدرات محملة النانوية ، بما في ذلك مستقبلات بوساطة transcytosis و nanocarriers الأمثل التسليم المستهدفة في الجهاز العصبي المركزي . من خلال تكرار التعقيد الخلوي من حاجز الدم في الدماغ ، وهذه النماذج تساعد على اختبار neuroprotective وكلاء والأجسام المضادة في ظروف معينة من المرض . أجهزة الاستشعار المتكاملة يمكن أن توفر نظرة ثاقبة المخدرات سمية ، نشاط الخلايا العصبية و متشابك السلوك . استخدام الخلايا المشتقة من المريض ، والتي تدعم فحص المخدرات الفردية والبحث عن مرض معين^[4]منتدى

دراسة محور الدماغ على رقاقة

multiorgan ميكروأري يوفر منصة لدراسة التفاعل بين الدماغ وغيرها من الأجهزة في سياق المرض وتطوير الأدوية . أنها يمكن أن تدرس الظروف المعقدة ، مثل الانبثاث الدماغ من سرطان الرئة ، حيث أنها يمكن أن تتكرر و دراسة العمليات الحيوية بالتفصيل . هذه الرقائق يمكن أن تساعد أيضا في الكشف عن الكائنات الحية الدقيقة - القناة الهضمية - مسار الاتصالات في محور الدماغ الذي يوضح كيف تؤثر صحة الأمعاء على أمراض الجهاز العصبي . multiorgan رقاقة يوفر نهجا شاملا لفهم الأمراض الجهازية من خلال محاكاة النظم العضوية المترابطة ، مثل الكبد - الدماغ محور في الدماغ الكبدي أو من خلال تنظيم المناعة من الدماغ - الطحال المحور . قدرتها على محاكاة دينامية البيئة الفسيولوجية تشجع البحوث الرائدة في مجال الاتصالات بين الأجهزة وتطوير العلاج .

المراجع

1. إكس تشن؛ ج. ليو؛ ل. موك ؛ C. Zeng و Y. Li، تصميم نموذج BBB ديناميكي ثلاثي الأبعاد على الشريحة وتطويره وتطبيقاته في الأمراض العصبية والخلايا ، 2021

2. م. زاخاروفا؛ م. أ. بالما دو كارمو؛ م. و. فان دير هيلم؛ H. Le-The ؛ السيد ن. س. دي غراف؛ ف. أورلوفا ؛ أ. فان دن بيرغ؛ A. D. van der Meer ؛ K. Broersen و L. I. Segerink ، عضو حاجز الدم والدماغ المتعدد على الشريحة ، مختبر على الشريحة ، 2020.

3. S. P. ديوساركار ؛ باء - براباكاربانديان؛ باء - وانغ؛ جيه بي شيفيلد؛ B. Krynska و M. F. Kiani ، حاجز الدم والدماغ الديناميكي الجديد على رقاقة ، PlosOne ، 2015

4. جيه إيه كيم إتش إن كيم؛ س-ك. أنا س. تشونغ؛ J.Y. Kang و N.Choi ، نموذج الدماغ الدقيق القائم على الكولاجين في المختبر باستخدام قالب مطبوع ثلاثي الأبعاد ، Biomicrofluidics ، 2015

5. X. وانغ؛ و. هو؛ X. آي؛ ج. صن؛ ب. شو؛ X. مينغ؛ Y. Zhang و S. Zhang ، التطبيقات المحتملة للحاجز الدموي الدماغي القائم على السوائل الدقيقة (BBB) على الشرائح لتطوير الأدوية في المختبر ، الطب الحيوي والعلاج الدوائي ، 2020