ليو شواي فريق من جامعة تشجيانغ وضعت مكون واحد الموجبة الدهون مرنا ناقلات التسليم ، والتي تستهدف الطحال الخلايا التائية

أربعة مكونات الدهون النانوية(LNPs)وقد استخدم على نطاق واسع في التجارب السريرية على covid-19mrna اللقاحات والكثير من العلاج مرنا ، وأثبتت فعاليتها في نقل مرنا إلى الكبد والعضلات . خارج الكبد تستهدف توزيع المخدرات مرناً له أهمية كبيرة في علاج العديد من الأمراض التي تؤثر على الأجهزة غير الكبدية ، ولا سيما تقديم محددة مرناً في الطحال و الخلايا التائية يوفر خيارا جذابا في العلاج المناعي للسرطان وحمل المضادة للفيروسات الاستجابة المناعية .

ومع ذلك ، فإن استهداف مرنا التسليم إلى أنسجة الكبد لا تزال إلى حد كبير تحد من تطوير التطبيقات . في الوقت الحاضر ، تقنيات استهداف الطحال غالبا ما تكون على حساب انخفاض كفاءة تعداء أو الأثر العلاجي ، مما يؤدي إلى انخفاض مستوى التعبير مرنا في الطحال من الكبد .

من 18 أبريل 2024ليو شواي فريق البحث في كلية الصيدلة ، جامعة تشجيانغفيAngewandte Chemie الطبعة الدوليةنشر في العنوان"الدهون الكاتيونية المكونة الواحدة لتوصيل mRNA النظامي إلى خلايا T من البلينيك"ورقة بحثية . وتقترح الدراسة أنالكاتيوني الدهون الغنية الأمينات الثانويةيمكن أن تكون مستقلةعنصر واحد الناقلفي المختبر والمجراة في تسليم مرنا بكفاءة .وعلاوة على ذلك ، فإن هذه الناقلات يمكن أن تساعد في إيصال مرنا إلى الطحال تي خلية فرعية بعد الإدارة عن طريق الوريد ، مما يدل على إمكانات كبيرة في تطبيق العلاج المناعي . هذه استراتيجية بسيطة تمتد فعالية الحويصلية في اكستراهيباتيك مرنا التسليم ، ويقدم رؤى جديدة في تطوير ناقلات خارج الحزب الوطني الليبري ، من أجل تعزيز التنمية في مجال الدقة مرنا العلاج .

باعتبارها عنصرا هاما من عناصر الحزب الوطني الليبري الناقل ، العديد من أنواع الدهون الموجبة(إن-آر-تي)عادة ما يتم توليفها من قبل أمين و الايبوكسي أو الاكريليك استر . من خلال التحكم في درجة حرارة التفاعل و النسبة المولية الايبوكسي فتح الحلقة و مايكل إضافة المواد الأولية ، الكاتيوني الدهون(An-R-S) (الشكلان 1B و1C)الكاتيوني الدهون / مرنا nanoparticles أعدت باستخدام هذا النوع من الدهون الموجبة باعتبارها واحدة من المكونات .(CLNs)منتدى

الشكل 1 - تصميم وتجميع واحد مكون من الدهون الموجبة الناقل .

الفحص في المختبر أظهرت أنالأمينات الثانوية الغنية electroionic الموجبة الدهون( Anep-S and An-AC-S )بوساطة قوية التعبير مرنا و الحد الأدنى من السمسة ، أفضل مرشح المخدرات أظهرت أعلى من الدهون أمين التعليم العالي( An-ep-t and An-Ac-T )عالية الكفاءة تسليم 4 أوامر حجم .بالمقارنة مع alc-0315 LNPs ، te-ep10-s CLNs مع كفاءة عالية زي واجهة المستخدم الرسومية أظهرت زيادة 43 مرة .

في مرنا ملزمة / التغليف ، أمين التعليم العالي الحويصلية أظهرت انخفاض معدل ملزم مرنا أقل من 60 ٪ ، في حين أن معدل ملزم مرنا من أمين التعليم العالي الحويصلية وصلت إلى 95 ٪ .( الشكل 2 )حجم CLN أعدتها ماصة كبيرة نسبيا ، وحجم الجسيمات يمكن أن تنخفض بشكل فعال من خلال اعتماد ميكروفلويديك المعدات .الحجم الأمثل للحفاظ على100 نانومتر左右لأن an-r-s الدهون غنية في الثانوية أمين المجموعة مسعور الذيل ، والاستقرار من clns مكفولة كهرباء و مسعور العمل على مرنا .(FBS)بعد 7 أيام من الحضانة في المصل ، CLNs ظلت مستقرة .( الشكل 2 هاء )منتدى

تحديد انحلال الدم و نقل الطاقة عن طريق الرنين مضان(فريت)تحليل الدهون الانصهارلا توجد فروق ذات دلالة إحصائية بين نوعين من الدهون الغنية أمين( الشكل 2 زاي )متحد البؤر مضان التصوير أظهرت أن الأمثل أمين ثانوي CLNs فعالة في الهروب من الجسم الحي .( الشكل 2 حاء )وعلى النقيض من ذلك ، فإن أمين التعليم العالي نظير الناقل بوساطة محدودة الهروب في الجسم الحي بسبب انخفاض امتصاص الخلايا . هذه النتائج تسلط الضوء على انفراجة في التغلب على العديد من العقبات في إيصال عنصر واحد قابل للتأين الدهون الموجبة . وعلاوة على ذلك ، على أساس الثانوية أمين CLN متفوقة على أمين التعليم العالي بسبب زيادة مرنا ملزمة الخلوية امتصاص .

الشكل 2 - تحليل التركيب و الخواص الفيزيائية - الكيميائية واحد مكون من الدهون الموجبة CLN

في c57bl / 6 الفئران ، جرعة من 0.25 مغ / كغ عن طريق الحقن في الوريد تم تقييمها .( الشكل 3 ألف )على عكس تلك التي تستهدف أساسا LNPs الكبد ، عنصر واحد قابل للتأين الدهون الموجبة أساسا بوساطة التعبير مرنا في الطحال .

وقد te-ep8-sاثنين من ذيول مسعوروخمس مجموعات الأمينات الثانويةclns الحصول على أعلى مستوى من التعبير مرنا في الطحال .( الشكل 3 باء )التعبير عن اللوسفراز بوساطة عدة أوامر من حجم أعلى في الطحال و زيادة الجرعة .

الشكل 3 - في الجسم الحي مرنا تسليم عنصر واحد clns

ai9 نموذج الفأر مع loxp لجنة المساواة العرقية يمكن أن تحفز التعبير عن tdtomato حذف النسخ(توقف الكاسيتات)النتائج التجريبية تبين أن te-ep8-s clns محملة كري مرنا يمكن أن تعزز بشكل فعال في التعبير عن البروتين في الطحال .( الشكل 4 باء ، جيم )منتدى

التين 4 . te-ep8-scln بوساطة تي خلية الترجمة مرنا في الطحال .

في هذه الدراسة ، واحد مكون من الدهون الموجبة تم تطبيقها مباشرة على بناء ناقلات .مرنا المخدراتبديل التسليم الخيار هو المقدمة ، وهناك إمكانية إيصال مرنا إلى الأنسجة خارج الكبد . هذه الطريقة تقوم على أمين ثانوي يمكن أن تمتد إلى مجموعة واسعة من الدهون الموجبة والبوليمر الناقلين ، مما يفتح آفاقا جديدة لمزيد من تطوير تقنية نقل مرنا وتطبيقها .