-
البريد الإلكتروني
fengjunjie@noozle.com.cn
-
الهاتف
13918684639
-
العنوان
بناء 4 ، رقم 3255 Shengang الطريق ، منطقة سونغ جيانغ ، شنغهاي
Nuoze Fluid Technology (Shanghai) Co., Ltd
دراسة مقارنة في إعداد تعليق الجريزوفولفين الجافة والرطبة طحن من أعلى إلى أسفل
التاريخ:2025-09-09اقرأ:6
دراسة مقارنة في إعداد تعليق الجريزوفولفين الجافة والرطبة طحن من أعلى إلى أسفل
أولاً - مقدمة
هذه الورقة هو موضوع خاص عن تطبيق تدفق الهواء محطم ، مايكرو جت الخالط .
خلاصة
من أعلى إلى أسفل طريقة الطحن وقد استخدم على نطاق واسع في صناعة المستحضرات الصيدلانية في micronization واجهات برمجة التطبيقات بسبب تمدد وسهولة التنفيذ التجاري من أسفل إلى أعلى طريقة . هذه الدراسة مقارنةتدفق الهواء سحق ( الجاف سحق ) و microfluidics ( الرطب سحق )في سحق الإندوميتاسين ونابروكسين . التصميم التجريبي ( دو ) الطريقة المستخدمة في إنشاء نظام تجريبي ، البارامترات الرئيسية التي تؤثر على متوسط حجم الجسيمات من المعهد تم تحديدها . الهدف من هذه الدراسة هو إعداد تعليق مع نفس المعهد ، والمواد المساعدة ، وتركيز حجم الجسيمات من خلال اثنين من التقنيات ، ودراسة استقرار حجم الجسيمات الصلبة شكل وشكل تعليق . تعليق الصلبة مستقرة مع حجم الجسيمات من 1 إلى 10 ميكرون من المعهد تم إعدادها بنجاح من قبل اثنين من التقنيات . في هذه الدراسة ، البارامترات الرئيسية سحق الجسيمات إلى حجم الجسيمات المستهدفة ، فضلا عن إنتاج نظام microcrystals أنشئت ، مع التركيز على الاختلافات بين الطريقتين .
الكلمات الرئيسية :
المكونات النشطة من المخدرات ، تدفق الهواء سحق ، مايكرو جت التكنولوجيا ، Microcrystal تعليق ، والاستقرار ، التصميم التجريبي
ثانياً - الإطار العام
وفيما يلي الإطار العام لهذه المادة :
ثالثاً - مقدمة
تهدف هذه الدراسة إلى مقارنة منهجيةالجاف ( تدفق الهواء سحق ) والرطب ( مايكرو جت )من أعلى إلى أسفل اثنين من التقنيات المستخدمة في إعداد المخدرات غير قابلة للذوبان ( الإندوميتاسين و نابروكسين ) الجسيمات تعليق .
من خلال اعتماد التصميم التجريبي ( دو ) الأسلوب ، تأثير مختلف سحق آليات ( بما في ذلك الاصطدام و قوة القص في الطريقة الجافة ، ثقب تأثير في طريقة الرطب تراكب ) على خصائص الجودة الرئيسية API الجسيمات التي تجري دراستها . ② خطر التحول من الأشكال الصلبة الاستقرار ؛ التغيرات المورفولوجية من الجسيمات . الاختلافات في الاستقرار المادي في التخزين على المدى الطويل . نتائج هذه الدراسة سوف توفر البيانات الرئيسية لدعم اختيار micronization التكنولوجيا في صناعة المستحضرات الصيدلانية على أساس خصائص المنتج المستهدف ( مثل redispersibility من حقن تعليق ، حل عن طريق الفم إعداد ) ووضع مسار تطوير عملية موحدة micronization صهر المخدرات .
رابعاً - العمليات الأساسية
إنتاج Microcrystal تعليق باستخدام تدفق الهواء سحق التكنولوجيا
سحق المعدات
المعدات : استخدام القرص نوع تدفق الهواء محطم ، النيتروجين ( ن ₂ ) مثل طحن الغاز .
سحق المعلمة
معدل التغذية ( MFR ، 0.5-20 غ / دقيقة ) من المعهد المواد التي تسيطر عليها الدقة المغذية ، وطحن الضغط تسيطر عليها تعديل معدل تدفق الغاز ( معدل الترشيح الكبيبي ، 2.2-9.2 م 3 / ح ) . الجسيمات هي تسارع من خلال فوهة ، تحطمت في طحن تجويف ، وأخيرا يتم جمعها من قبل كيس فلتر .
طريقة التحضير
طرق : API مسحوق جاف التي تم الحصول عليها عن طريق سحق تدفق الهواء تدريجيا إضافة إلى محلول مائي يحتوي على مثبت ( 10 ملغ / مل poloxamer 407 و 20 ملغ / مل توين 20 ) .
تشتت العملية : أولا ، استخدام القوة المغناطيسية التحريك ( 1000 دورة في الدقيقة ، 1 ساعة ) في البداية ترطيب وتشتيت ، ثم استخدام القص عالية تفريق الخالط ( 3000 دورة في الدقيقة ، 2 دقيقة ) من أجل كسر ممكن المجاميع ، وأخيرا تشكيل API تركيز 200 ملغ / مل تعليق موحد .
تخزين العينة
أعد تعليق تم تعبئتها في قارورة زجاجية ، مختومة لاستخدامها في الدراسات اللاحقة من الاستقرار .
إنتاج Microcrystal تعليق باستخدام تقنية microfluidics
المعالجة
API مسحوق ( الإندوميتاسين أو نابروكسين ) تم تفريقها في محلول مائي يحتوي على مثبت ( 10 ملغ / مل poloxamer 407 و 20 ملغ / مل توين 20 ) مع تركيز 200 ملغ / مل .
عملية التشتت هو نفسه كما ان من تدفق الهواء سحق الأسلوب : أولا ، المغناطيسي التحريك ( 1000 دورة في الدقيقة ، 1 ساعة ) ، ثم القص عالية التشتت ( 3000 دورة في الدقيقة ، 2 دقيقة ) لضمان أن تعليق الأولي موحدة دون المجاميع .
مايكرو جت معدات المجانسة
جهاز : خلاط نفاث عالي
تجانس المعلمة
متجانسة الضغط : الضغط الأقصى 30 ، 000 رطل ( حوالي 2000 بار )
التفاعل : z-cavity تجويف مع الحد الأدنى من قناة قطرها 87
التحكم في درجة الحرارة : استخدام الماء / حمام الثلج لتبريد المواد ، رقابة صارمة على درجة حرارة مدخل ( 10-20 درجة مئوية ) و درجة حرارة مخرج ( 5-15 درجة مئوية ) ، من أجل القضاء على الضغط الناجم عن ارتفاع الحرارة على المعهد الاستقرار
تخزين العينة
أعد تعليق تم تعبئتها في قارورة زجاجية ، مختومة لاستخدامها في الدراسات اللاحقة من الاستقرار .
توصيف الجسيمات
| تقنية توصيف | الكشف عن وجوه | مؤشرات القياس الأساسية / الأهداف | طريقة تحضير العينة الرئيسية | المعالم الهامة / ملاحظات |
|---|---|---|---|---|
| حيود الليزر | مسحوق جاف و تعليق | مديرية الأمن العام ( توزيع حجم الجسيمات ) : - DV10 ، DV50 ( متوسط حجم الجسيمات ) ، DV90 - سبان ( توزيع العرض ) |
تعليق : الحقن المباشر مسحوق جاف : استخدام الطين طريقة ( Slurry Approach ) ، مع tween 20 الرطب بعد تفريق في الماء |
وضع المعهد الانكسار و الاستيعاب الطين طريقة سريعة ، وتوفير عينة ، ولكن يتطلب انخفاض ذوبان API في التبلل وكيل . |
| مجهر مسح بالإلكترون ( SEM ) | مسحوق جاف و تعليق | مورفولوجيا الجسيمات ، سطح الهيكل ، حجم الملاحظة البصرية | مسحوق جاف : يلتصق مباشرة إلى عينة كومة | طلاء الذهب يجب رش قبل التحليل من أجل تحسين التوصيل |
| حيود الأشعة السينية ( XRPD ) | مسحوق جاف و تعليق | الصلبة شكل / شكل بلوري تحديد وتأكيد عدم التحول المتعدد الأشكال | تعليق : فيلم الجافة التي تنتجها التجفيف في درجة حرارة الغرفة بعد إسقاط عينة قياس | مدى المسح الضوئي : 4-50 درجة ( 2 ثيتا ) |
| مسعر المسح التبايني ( دسك ) | مسحوق جاف | السلوك الحراري ، نقطة انصهار ، الحكم على شكل بلوري النقاء ، والكشف عن محتوى غير متبلور | أخذ عينات من 5-10 ملغ ووضعها في حفرة الألومنيوم بوتقة | معدل المسح الضوئي : 5 ° C / دقيقة نطاق درجة الحرارة : 25-299 درجة مئوية ( تغطي نقطة انصهار API ) جو النيتروجين |
خامساً - النتائج والمناقشات
تدفق الهواء سحق
تحبب السيطرة بنجاححجم الجسيمات من الإندوميتاسين ونابروكسين انخفض إلى الهدف مجموعة ( 1-10 μ م ) من دو الأسلوب .
مجموعة من المعلمات التجريبيةمعدل التغذية ( MFR ) 0.5-20 غ / دقيقة ، ومعدل تدفق الغاز ( GFR ) 2.2-9.2 م 3 / ح .
البارامترات التكنولوجية الرئيسيةالتحليل الإحصائي إلى أن معدل الترشيح الكبيبي ( ارتباط سلبي ) و ( MFR ارتباط إيجابي ) لها تأثير كبير على متوسط حجم الجسيمات ( dv50 ) ، والتفاعل بينهما هو أيضا مهم جدا . ومع ذلك ، فإن تأثير API أنواع ليست كبيرة إحصائيا .
العلاقة بين الطاقة وحجم الجسيماتفي تركيبة مع انخفاض معدل وفيات الأمهات ( 0.5 غ / دقيقة ) وارتفاع معدل وفيات الأمهات ( 9.2 م 3 / ح ) ( أي ارتفاع مدخلات الطاقة المحددة ) ، أرق الجسيمات ( على سبيل المثال ، 1 ، 6 ، 18 ) تم الحصول عليها . وعلى العكس من ذلك ، فإن ارتفاع وانخفاض معدل الترشيح الكبيبي MFR ( انخفاض الطاقة المحددة ) يؤدي إلى عدم كفاية طحن ( على سبيل المثال ، في التجارب 3 و 11 و 14 ) .
شكل الدولة الصلبةووزارة شؤون المرأة تبين أن مورفولوجيا الجسيمات تصبح غير منتظمة بعد الطحن ، ولكن بالمقارنة مع المواد الخام ، دسك و xrpd أثبتت أنه حتى في ظل ارتفاع مدخلات الطاقة ، غير متبلور أو polymorph التحول لم يحدث ، و API الكريستال مستقرة تم الحفاظ عليها بنجاح .
مايكرو جت التكنولوجيا
انخفاض حجم الجسيمات عالية الكفاءةتعليق حجم الجسيمات من اثنين من واجهات برمجة التطبيقات يمكن تخفيضها إلى الهدف مجموعة ( 1-10 μ م ) فقط مع 5 دورات ( آكانيوز = 5 ) في أقصى ضغط ثابت ( 30 ، 000 رطل ) .
عملية بسيطة ولكن محدودةبالمقارنة مع العديد من المعلمات التي تحتاج إلى تحسين تدفق الهواء سحق ، مايكرو جت التكنولوجيا يمكن التحكم في حجم الجسيمات من خلال تنظيم آكانيوز . ومع ذلك ، هناك متطلبات صارمة على تغذية حجم الجسيمات ، مما أدى إلى إندوميتاسين المواد الخام يجب أن يكون تدفق الهواء سحق المعالجة .
شكل صلب الاستقراركما هو الحال مع تدفق الهواء سحق ، microfluidics لا تؤدي إلى التحول من المعهد .
دراسة الاستقرار
النتائج الأساسية : فرق كبير في الاستقرار
وتظهر النتائج أن تكنولوجيا الإنتاج هو عامل رئيسي يؤثر على الاستقرار المادي من تعليق .
تدفق الهواء سحق ( فاليس ) تعليق أظهرت ممتازة الاستقرار المادي في جميع ظروف الاختبار ، وحجم الجسيمات ( dv10 dv50 , dv90 , ) و ( سبان ) لم تتغير بشكل كبير مع الوقت .
إن microfluidics ( MZ ) تعليق ، ولا سيما باستخدام poloxamer 407 / توين 20 استقرت نابروكسين تعليق ( mz-n-pt ) أظهرت زيادة كبيرة في حجم الجسيمات في جميع درجات الحرارة ( 5 ° C ، 25 ° C ، 40 ° C ) ( ف < 0.05 ) .
النتائج والملاحظات الرئيسية :
مشاكل تعليق الطائرات الصغيرة :
mz-n-pt تعليق : dv10 dv50 , و dv90 زيادة كبيرة في 25 درجة مئوية و 40 درجة مئوية . في 5 درجة مئوية ، dv50 و dv90 أيضا زيادة كبيرة .
mz-i-pt تعليق ( الإندوميتاسين ) : dv10 زيادة كبيرة في 25 درجة مئوية و 40 درجة مئوية ، span ( توزيع العرض ) زيادة كبيرة في جميع درجات الحرارة ، مما يدل على أن توزيع حجم الجسيمات لم تعد موحدة .
تحسين الاستقرار : بعد تغيير مثبت في حماية الأصناف النباتية k30 ( تعليق mz-n-pv ) من نابروكسين microfluidic تعليق ، زيادة حجم الجسيمات اختفت ، مما يدل على أن اختيار مثبت مهم جدا microfluidic التكنولوجيا .
الكريستال الاستقرار : أي تغيير في شكل متعدد الكريستالات حدثت في جميع تعليق خلال 28 يوما من التخزين ، xrpd يؤكد أن المعهد يحافظ دائما على شكل الكريستال مستقرة .
تحليل آليات عدم الاستقرار :
في هذه الورقة ، السبب الأساسي في عدم استقرار microfluidic تعليق تم التحقيق فيها .
ارتفاع مدخلات الطاقة من microfluidics يمكن أن تنتج الجسيمات submicron ( على سبيل المثال ، dv10 < 1 ميكرون mz-i-pt ) . هذه الجزيئات الصغيرة هي أكثر قابلية للذوبان ، وسوف تذوب و إعادة إيداع على سطح الجسيمات الكبيرة ، مما يؤدي إلى زيادة في متوسط حجم الجسيمات . السواغات قد قصد زيادة الذوبان في المعهد ، مما يزيد من حدة هذه العملية .
العيوب السطحية والطاقة : مدخلات الطاقة العالية من microfluidics يمكن أن يؤدي إلى المزيد من العيوب السطحية أو اضطراب المناطق التي لديها أعلى من الطاقة وأكثر قابلية للذوبان ، وتوفير القوة الدافعة من أجل النضج .
استقرار المج : ارتفاع ضغط قوة القص يمكن أن تمنع أو تؤدي إلى الامتزاز من استقرار ( polyxamer 407 / tween 20 ) على سطح الجسيمات ، مما يقلل من تأثير ثابت أو الاستقرار المكاني ، مما يجعل من السهل تجميع ونمو الجسيمات .
SEM دعم الأدلة : SEM التصوير من تعليق غير مستقر ( mz-n-pt ) يدل على عدم انتظام نمو الجسيمات والشكل ( مثل المجاميع ، العيوب السطحية ) ، والتي توفر أدلة مباشرة على الآلية المذكورة أعلاه .
سادساً - الاستنتاجات
في هذه الدراسة ، على الرغم من أن اثنين من الأساليب يمكن أن تنتج بنجاح تعليق 1-10 μ م مع الحفاظ على استقرار شكل بلوري من المخدرات ، الفرق الرئيسي يكمن في استقرار المنتج : من خلال التحكم بدقة في تدفق الغاز و معدل التغذية ، والاستقرار المادي من تعليق هو أفضل بكثير ، والتوافق من المواد المساعدة على نطاق أوسع . على الرغم من أن microfluidics لديها كفاءة عالية في التحكم في حجم الجسيمات ، وارتفاع مدخلات الطاقة يمكن أن يؤدي بسهولة إلى تخشين أو اوستوالد الشيخوخة . ولذلك ، إذا كان المنتج المستهدف يحتاج إلى الاستقرار على المدى الطويل ( على سبيل المثال ، على المدى الطويل إعداد ) ، تدفق الهواء سحق هو خيار أكثر موثوقية .
المراجع
[1] فيدل مينديز كايلاس ، الرفائي ن ، بادريلا ل ، وآخرون. دراسة مقارنة لنهج الطحن الجاف والرطب من الأعلى إلى الأسفل لإعداد تعليقات الجسيمات الدقيقة [J]. تكنولوجيا مسحوق، 2023، 428.DOI: 10.1016/j.powtec.2023.118829.
الحل الشامل لإعداد استنشاق الجسيمات
الحل العام مايكرو جت التجانس
